隨著(zhù)IVD企業(yè)如火如荼地準備CE-IVDR及FDA審核，性能研究時(shí)常遭遇問(wèn)題：無(wú)論是準確度、精密度、臨床評價(jià)，還是穩定性評價(jià)，都孤立存在，前述評價(jià)在產(chǎn)品生命周期處于什么位置？在什么時(shí)間？應使用什么評價(jià)方案？需要評價(jià)至什么程度？研究需要多少患者、樣本、數據集？

其中，關(guān)于樣本量計算，制造商經(jīng)常求助于統計學(xué)專(zhuān)家，卻得不到因為統計學(xué)家之能計算樣本量的前提是已有研究結果。這種矛盾情況稱(chēng)之為：樣本量悖論sample size paradox 。

樣本量統計矛盾難解，性能評價(jià)問(wèn)題繁雜，臨床研究無(wú)從下手！？......

本期為您解開(kāi)：臨床研究樣本量計算6大焦點(diǎn)問(wèn)題的以期對您有效實(shí)施樣本量計劃提供助益。

樣本量的6要素

臨床研究中的樣本量規劃，受到以下6大因素影響↓

IVD臨床性能研究的終點(diǎn)可能是診斷敏感性和特異性；

統計學(xué)測試是驗證研究收集數據的方法；

beta誤差(beta error)描述制造商面臨的風(fēng)險，而alpha誤差(alpha error)則代表公眾承擔的風(fēng)險；

脫落率(dropout rate)用于測算無(wú)法評估的受試者/樣本的數量。

問(wèn)題1：研究目標應該使用什么“終點(diǎn)”？

終點(diǎn)(endpoint)是用于衡量研究目標實(shí)現與否的統計指標，所選終點(diǎn)可能因被評估體外診斷器械、研究性質(zhì)而有所差異。

在體外診斷器械的分析和臨床性能評估中，終點(diǎn)(endpoint)一定程度上由IVDR法規附錄I的通用安全和性能要求GSPR所決定。

當證明體外診斷器械的臨床表現時(shí)，終點(diǎn)(endpoint)通常表現為比例指標，可能為：真陽(yáng)性檢測結果的比例(即診斷靈敏度或真陰性檢測結果的比例及診斷特異性)，也可能為：在相同條件下重復進(jìn)行測試的變異系數。

問(wèn)題2：應當將哪種“統計測試”作為證據？

統計測試(statistical test)應表明：所收集的研究數據支持待證明的命題(實(shí)驗假設)，例如：測試A的診斷靈敏度高于測試B。

所使用的統計檢驗，為先前選擇的終點(diǎn)，次選是研究的設計。例如：證明收入差異的統計測試、對比2個(gè)比例的測試、證明非劣效性的測試等。

數值也可以被簡(jiǎn)單地測量，統計學(xué)稱(chēng)之為估計。制造商必須提供這樣的數值及不確定性，置信區間通常被用于此，例如：檢測SARS-CoV-2冠狀病毒的抗原檢測，世界衛生組織發(fā)布指南對檢測統計程序和界限作出規定。

注意：置信區間的下限，在理想情況下應等于或大于目標值。

問(wèn)題3：預期的“效果”如何？

描述預期效果及其可變性，無(wú)疑是大的難題。而此時(shí)前述悖論出現：研究的結果必須在研究規劃期間確定。為實(shí)現該悖論，制造商必須在規劃階段對調查或研究結果的定量影響進(jìn)行假設，例如↓

·根據不同體外診斷器械，可使用不同的方法以確定可實(shí)現的診斷質(zhì)量、預期平均差異、并發(fā)癥發(fā)生率：

·研究文獻，并使用可比性研究的結果(如:系統文獻檢索)；

·制訂市場(chǎng)或競爭的要求(如:)；

·確定醫學(xué)背景下的小興趣差異或小相關(guān)差異(現有技術(shù)),如：對患者報告結果(PRO)問(wèn)卷，小興趣差異是由問(wèn)卷創(chuàng )建人指定和驗證的屬性；

·在可用的情況下，使用指南中的規范。

問(wèn)題4：預期“效果”的可變性是多少？

為指定研究人群中數據的預期變異性(標準差)，制造商可使用文獻中類(lèi)似研究的信息及統計估計。

制造商通常在內部初步測試期間獲得數據，以便得出有關(guān)標準偏差的

對于初始近似，可以計算標準偏差，例如：基本測量范圍的標準偏差，為該范圍的四分之一或六分之一。

對于比例，可變性已由比例本身給出。

對于終點(diǎn)(例:并發(fā)癥發(fā)生率、診斷質(zhì)量測量)，關(guān)于變異性的信息已隱含可用。

問(wèn)題5：alpha誤差和beta誤差的大小是多少？

alpha和beta誤差也稱(chēng)為:類(lèi)型1和類(lèi)型2誤差，給出：假陽(yáng)性或假陰性檢測結果的概率。

alpha誤差：代表公眾在研究中顯示出某種影響的風(fēng)險，而事實(shí)上該影響并不存在；換言之，研究結果將顯示出比實(shí)際情況更佳的體外診斷器械效果或性能。

beta誤差：描述制造商的風(fēng)險，即研究無(wú)法檢測到確實(shí)存在的影響，在此情況下研究結果會(huì )使體外診斷器械效果或性能看似比實(shí)際情況更糟。

以上兩個(gè)誤差均有“標準”值：beta誤差，通常在10%至20%之間；alpha誤差，通常約為5%。

問(wèn)題6：預期的“掉落率”是多少？

制造商必須考慮：研究過(guò)程中是否會(huì )失去受試者或測試結果？

脫落率(dropout rate)被量化并被包括在樣本量計算中，以確保計算的樣本量能提供可靠和穩定的研究結果。